Nieuwe inzichten over verschillen tussen primaire en uitgezaaide kanker

De resultaten van dit onderzoek zijn vandaag gepubliceerd in de gerenommeerde vaktijdschriften Nature en Nature Genetics.  

Kanker ontstaat door DNA-veranderingen waardoor een cel stapsgewijs verandert van goedaardig naar kwaadaardig. Dit kan leiden tot uitzaaiingen naar andere delen van het lichaam. Door de DNA-data van meer dan 7.000 patiënten te analyseren laten de onderzoekers zien dat er grote verschillen zijn tussen primaire en uitgezaaide kanker en dat er ook tumorsoorten zijn, waarbij de primaire tumor en de uitzaaiing nauwelijks van elkaar verschillen. Door het type DNA-verandering en de gevolgen van de veranderingen te bestuderen zijn belangrijke inzichten verkregen in de onderliggende biologische processen.

Onderzoek met complete DNA-informatie van tumoren

Onderzoekers van het UMC Utrecht, Vall d'Hebron in Barcelona en Hartwig Medical Foundation in Amsterdam en Australië hebben de DNA-veranderingen van de 23 meest voorkomende tumorsoorten in kaart gebracht. Zij hebben de verschillen in genetische eigenschappen tussen de bron van de kanker, de primaire tumor, en uitgezaaide tumoren bestudeerd.

Er is gebruikgemaakt van unieke collecties 'whole genome sequencing'-data van tumoren. De onderzoekers konden daarmee zeer gedetailleerd onderzoeken welke veranderingen van de tumor zijn opgetreden bij en na het ontstaan van de tumor. De onderzoekers hebben de wereldwijd grootste publiek beschikbare datasets van primaire tumoren (van het internationale PCAWG-consortium met informatie van ˜2,800 patiënten) en uitgezaaide tumoren (Hartwig Medical Database, ˜4,400 patiënten) geharmoniseerd en systematisch met elkaar vergeleken.

Verschil tussen primaire kanker en uitgezaaide tumoren

De voornaamste onderzoeksvraag was: 'In hoeverre zijn uitgezaaide tumoren anders dan primaire kankers?' Het samenvattende antwoord is: 'Dat hangt van het soort kanker af'. Er zijn tumorsoorten waarbij geen noemenswaardige veranderingen zijn tussen de primaire tumor en de uitzaaiing, zoals bij huidkanker. Bij andere tumorsoorten, zoals long- en prostaatkanker, zijn heel veel veranderingen aanwezig en zouden de uitgezaaide tumoren eigenlijk gezien kunnen worden als compleet andere tumoren dan de oorspronkelijke gediagnostiseerde kanker.

Op de vraag wat er dan precies anders is en welke processen daaraan ten grondslag liggen, was het antwoord hetzelfde: 'Ook dat hangt af van het tumortype'. Door naar de details van de DNA-veranderingen te kijken, kon vaak afgeleid worden welke biologische mechanismen actief zijn geweest en in welk stadium van de tumorontwikkeling deze processen hebben plaatsgevonden. Bij gevorderde ontwikkeling van tumoren bleken vaak andere processen actief dan bij het ontstaan van tumoren. Een deel van de gevonden processen speelt een universele rol bij alle kankers, maar andere processen waren juist heel specifiek aanwezig bij enkele tumortypes. Paradoxaal genoeg bleken sommige eerder gegeven anti-kanker behandelingen tot veel nieuwe DNA-veranderingen te leiden. Ook konden er in uitgezaaide tumoren nieuwe eigenschappen van de kanker worden teruggevonden die het gevolg waren van resistentie tegen eerdere behandelingen.  

Hoe ontsnapt een kankercel aan het afweersysteem?

In de tweede publicatie zijn de onderzoekers dieper ingegaan op de genetische mechanismen die een kankercel gebruikt om te kunnen ontsnappen aan het afweersysteem. Door de DNA-veranderingen die de tumor hebben veroorzaakt wordt iedere tumorcel een beetje lichaamsvreemd. Dat is doorgaans een signaal voor ons afweersysteem, ook wel bekend als het immuunsysteem, om tumorcellen in een vroeg stadium te herkennen en op te ruimen. Een tumor die zich volledig heeft ontwikkeld moet dus eigenschappen hebben verkregen om te ontsnappen aan dit mechanisme.

Vanuit genetisch perspectief zijn daar verschillende ontsnappingsroutes voor. De onderzoekers hebben voor het eerst systematisch uitgezocht welke routes bij verschillende soorten kanker worden gebruikt en gekeken naar eventuele verschillen tussen primaire en uitgezaaide tumoren. Er zijn grofweg zes verschillende ontsnappingsroutes die genetisch kunnen worden onderscheiden. Per kankersoort zijn er grote verschillen in de aanwezigheid van één van deze ontsnappingsroutes, maar er blijken weinig verschillen tussen primaire en uitgezaaide tumoren. Het ontsnappen aan het afweersysteem is dus een eigenschap die al vroeg in de tumorontwikkeling wordt verkregen. Ook zijn er grote verschillen tussen kankersoorten met betrekking tot het gebruikte mechanisme. Sommigen kennen een diversiteit aan ontsnappingsmechanismen terwijl in anderen slechts één of enkele worden teruggevonden.

Omdat een goed functionerend afweersysteem essentieel is voor de werking van veelbelovende immunotherapie-behandeling van kanker, zijn de resultaten van deze studie relevant voor het verbeteren van therapiekeuzes en het voorkomen van overbehandeling.

Onderzoeksleider prof. dr. Edwin Cuppen: "De nieuwe inzichten uit deze studies vormen een waardevolle basis voor het verbeteren van diagnostiek bij kankerpatiënten, het personaliseren van therapeutische behandeling en mogelijk preventie van (uitgezaaide) kanker. De uitkomsten van de studie maken duidelijk hoe belangrijk het systematisch verzamelen en ontsluiten van data voor hergebruik in het zorgdomein is. Zonder de medewerking en toestemming van patiënten, maar ook de samenwerking op nationale schaal met ziekenhuizen, zou deze studie onmogelijk zijn geweest. En waren deze nieuwe waardevolle inzichten voor verbetering van toekomstige oncologische zorg niet mogelijk geweest."

Dit onderzoek is uitgevoerd in het kader van het Oncode Institute, een samenwerking die mogelijk is gemaakt door KWF Kankerbestrijding en de ministeries van VWS, OCW en EZ. De Hartwig Medical Database is wereldwijd een unieke onderzoekbron en is opgezet door Hartwig Medical Foundation, een non-profit organisatie die samenwerkt met het Center for Personalized Cancer Treatment en een groot aantal Nederlandse ziekenhuizen om diagnostiek en zorg van kankerpatiënten te verbeteren.